基于工程免疫细胞的疗法最近已成为治疗癌症的有希望的方法。与传统药物相比，工程免疫细胞在检测和消除癌细胞的能力上更加精确和复杂。但是，尽管有希望，但基于细胞的疗法仍然面临着重要的限制，包括毒性和它们可能攻击健康细胞的可能性。此外，科学家们对如何修改现有的治疗细胞以扩大其应用或更好地控制其活性没有很好的把握。
为了克服这些限制，格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员对用于设计治疗细胞的分子构建块进行了系统分析。他们的工作发表在《细胞》杂志上，为设计具有更高特异性和安全性的治疗细胞以及最终定制基于细胞的疗法提供了全面的规则手册。
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加州大学旧金山分校微生物学和免疫学系副教授、附属研究员KoleRoybal博士说：“我们已经确定了应该极大地促进治疗细胞工程设计的原则，其灵敏度、准确性和安全性比以前更高。”在格莱斯顿研究所和格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的核心成员、帕克癌症免疫治疗研究所研究员和该研究的资深作者。“我们的工作将为生物医学研究人员提供一个工具包，用于将一系列基于细胞的疗法引导至预期目标并对其治疗活动进行编程。”
大多数治疗细胞的核心是一种称为受体的分子。受体是跨越细胞外膜的大蛋白质。它们的外部识别特定目标(例如癌细胞表面上的蛋白质)，它们的内部告诉细胞在识别该目标后要做什么。设计治疗细胞的一种方法是插入一个细胞——通常是一种称为T细胞的免疫细胞——一种由已知受体片段拼接而成的合成受体。
这种方法被用来制造CAR-T细胞，该细胞已被证明在消除某些类型的血癌方面非常有效。CAR-T细胞含有一种“嵌合抗原受体”(CAR)，该受体基于通常在T细胞中发现的受体。
从不同的骨架开始，Roybal之前开发了一种称为synNotch的受体，它可以指导T细胞更好地识别和杀死实体瘤。自从这项早期研究以来，Roybal的实验室已经展示了synNotch如何与CAR结合使用来开发用于卵巢癌和间皮瘤的下一代细胞疗法。synNotch受体使科学家能够精确控制治疗性T细胞何时何地活跃。
这些智能细胞疗法可以精确地在疾病部位释放有效的治疗活性，提高治疗效果并减少患者出现危及生命的毒性的机会。”
然而，最初的synNotch受体很难用于人类的基于细胞的治疗。一方面，它体积庞大，难以插入人体细胞。另一方面，它的一些部分来自小鼠、酵母和病毒，而不是人类受体，这可能导致一旦引入患者体内的工程细胞产生免疫排斥。
为了了解他们可以在synNotch受体中保留和去除什么而不失去其理想特征，Roybal团队系统地更换了受体的各个部分。在将修饰的受体插入人类T细胞后，科学家们测试了它们识别预期目标并激活预期反应的能力。
“一项具有挑战性但有趣的壮举是弄清楚已知受体的不同部分是如何发挥作用的，这样我们就可以将这些部分分开并以新颖的方式将它们重新组合在一起，以满足我们的设计规范，”该研究的第一作者RaymondLiu博士说。Roybal实验室的研究和博士后研究员。
最后，该团队制作了一份他们称之为SNIPR的受体目录，这些受体足够小，可以经济高效地工程到人体细胞中。它们也完全由人类受体片段制成，可以检测和响应即使是少量的目标。此外，可以调整SNIPR的活性，以便携带它们的细胞不仅可以杀死靶细胞，还可以将特定分子传递到精确的疾病位置。
“了解受体设计的规则使我们能够构建更有效且更适合临床翻译的受体，”Roybal实验室的研究生和新研究的另一位第一作者IowisZhu说。
研究人员接下来评估了这些优化的受体清除白血病、间皮瘤和卵巢癌小鼠模型中肿瘤的能力。
为了减少杀死非靶细胞的机会，他们将设计用于识别肿瘤上一个分子的SNIPR与调谐到另一个肿瘤分子的CAR受体结合起来。此外，他们使CAR受体的产生依赖于SNIPR受体的激活。这样，只有携带synNotch和CAR受体靶点的细胞会被杀死，而只携带一个靶点的细胞则不会。
在他们测试的三种癌症类型中，这种两步靶向策略比单独使用任何一种受体都可以更有选择性地消除癌细胞，突显了这种方法在减少细胞疗法的脱靶毒性方面的前景。
基于SNIPR的细胞疗法现在正在被优化用于治疗卵巢癌、肾癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤，无论是在学术环境中，还是在Roybal共同创立的名为阿森纳生物的公司中。
癌症可能不是唯一可以用基于SNIPR的细胞疗法治疗的疾病。
该受体系统还可以增强免疫细胞的抗炎活性以治疗自身免疫。此外，SNIPR可用于靶向干细胞或其他细胞类型，以检测组织损伤并诱导组织修复或逆转纤维化。
“工程细胞具有比传统小分子和生物制剂更智能的治疗方法的潜力，”Roybal说。“我们希望我们的新受体系统能够作为一个技术平台，使科学家和临床医生能够设计出更安全、有针对性和更有效的细胞疗法来对抗癌症和许多其他疾病。”
